IVDR
Leistungsbewertung

IVD Leistungsbewertung – Die aktuelle Situation nach IVDD

Die IVD Richtlinie 98/79/EC stellt in Anhang I Anforderungen an die Leistung von In-vitro-Diagnostika. Produkte sollen so ausgelegt sein, dass sie für ihre Zweckbestimmung geeignet sind und Leistungsparameter eingehalten werden. In dem Zusammenhang zu nennende Parameter sind unter anderem die folgenden:

• analytische Sensitivität,
• diagnostische Sensitivität,
• analytische Spezifität,
• diagnostische Spezifität,
• Richtigkeit,
• Wiederholbarkeit,
• Reproduzierbarkeit,
• einschließlich der Beherrschung der bekannten Interferenzen und Nachweisgrenzen

Doch wie weist man das nach? Wie wird eine Leistungsbewertung unter der IVDD durchgeführt? Die Norm EN 13612 gibt dabei ein wenig Hilfestellung. Sie beschreibt die Leistungsbewertung von In-vitro-Diagnostika und nennt dabei verschiedene Möglichkeiten für die Durchführung. Der Leistungsnachweis kann durch vorhandene Daten, durch wissenschaftliche Literatur oder durch Daten aus Leistungsbewertungsstudien erbracht werden. Solche Studien können im klinischen oder anderweitig geeigneten Umfeld durchgeführt werden.

Zur Durchführung einer Leistungsbewertungsstudie gibt die EN 13612 weiterführende Informationen und Rahmenbedingungen an die Hand. Über allgemeine Anforderungen wie die Verantwortung und Bereitstellung von Ressourcen wird der Leser zu spezifischeren Themen wie notwendigen Vorbedingungen, der Studien- und Versuchsplanung bis zum Bericht über die Studie angeleitet. Es wird ein allgemeines Regelwerk für Studien geboten.

Die Anforderungen der IVDD und der EN 13612 sind derzeit noch sehr allgemein und daher entsprechend unterschiedlich interpretiert. In der aktuellen Situation ist das auch völlig ausreichend – Allerdings ändert sich in Kürze etwas Grundlegendes in der Branche. Im Mai 2022 tritt die IVD-Verordnung (IVDR) in Kraft. Dort werden wesentlich umfangreichere Anforderungen an die Leistungsbewertung gestellt. Es wird viel klarer beschrieben, was erwartet wird.

IVDR Leistungsbewertung – Was ändert sich in Zukunft?

Haben Sie schon einmal die MEDDEV 2.7-1 Revision 4 zur klinischen Bewertung von Medizinprodukten gelesen? Sind Sie der Meinung, dass das ein sehr umfangreiches, sehr formales Verfahren ist? Die Leistungsbewertung nach IVDR entwickelt sich in eben diese Richtung.

Die bisher sehr unterschiedlich gehandhabten Leistungsbewertungen für In-vitro-Diagnostika werden unter der IVD Verordnung einem einheitlicheren Verfahren unterzogen. Der Artikel 56 und Anhang XIII der IVDR geben eine ganz neue Fülle an Anforderungen zur Leistungsbewertung.

Wie auch bei der klinischen Bewertung gemäß MDR, wird die Leistungsbewertung gemäß IVDR zweigeteilt:

• Ein Leistungsbewertungsplan wird gefordert. Die notwendigen Inhalte sind in Anhang XIII Absatz 1.1 aufgeführt.
• Der Leistungsbewertungsbericht bzw. Bericht über die Leistungsbewertung beinhaltet mindestens die Inhalte aus Anhang XIII, Absatz 1.3.2.

Der Bericht über die Leistungsbewertung soll die zur Literaturrecherche verwendete Methodik, das Literatursuchprotokoll und einen Bericht zur Literaturauswertung enthalten. Wie so eine Literaturrecherche durchgeführt und dokumentiert wird, hat sich bereits im Bereich der Medizinprodukte und der MEDDEV 2.7-1 Revision 4 etabliert.

Das Prinzip der Leistungsbewertung gemäß IVDR

Eine IVDR konforme Leistungsbewertung folgt einem methodologischen Prinzip. Sie ist gründlich, objektiv und berücksichtigt günstige sowie ungünstige Daten. Maßgebend für die Gründlichkeit und den Umfang ist das Produkt und die damit verbundene Risikoklasse, bzw. Risiken, Leistung und Zweckbestimmung.

Ein IVD Hersteller muss einschlägige verfügbare Daten für das Produkt und die Zweckbestimmung ermitteln. Sollten anschließend ungelöste Fragen oder Datenlücken vorhanden sein, ist eine systematische Auswertung wissenschaftlicher Literatur durchzuführen, um diese Fragen zu adressieren. Sollte dies nicht ausreichend möglich sein, sind entsprechende Daten zu erzeugen. Alle ermittelten Daten müssen für die Eignung zur Bestimmung der Sicherheit und Leistung bewertet werden.

Die Leistungsbewertung basiert auf 3 Säulen:

• Nachweis der wissenschaftlichen Validität
• Nachweis der Analyseleistung
• Nachweis der klinischen Leistung

Die wissenschaftliche Validität eines Analyten „bezeichnet den Zusammenhang eines Analyten mit einem bestimmten klinischen oder physiologischen Zustand [IVDR]". Der Weg über wissenschaftliche Literatur ist ein einfacher Weg, diesen Aspekt nachzuweisen. Sofern verfügbar, können andere Quellen wie z.B. Ergebnisse aus klinischen Leistungsstudien herangezogen werden.

Die Analyseleistung bezeichnet “die Fähigkeit eines Produkts, einen bestimmten Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen [IVDR]". Hierfür sind grundsätzlich analytische Leistungsstudien durchzuführen. Welche Parameter nachzuweisen sind, geht aus Anhang I Abschnitt 9.1 Buchstabe a hervor. Dort werden unter anderem folgende Parameter beschrieben:

• analytische Sensitivität,
• analytische Spezifität,
• Richtigkeit (Verzerrung),
• Präzision (Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit),
• usw.

Die klinische Leistung bezeichnet „die Fähigkeit eines Produkts, Ergebnisse zu liefern, die mit einem bestimmten klinischen Zustand oder physiologischen oder pathologischen Vorgang oder Zustand bei einer bestimmten Zielbevölkerung und bestimmten vorgesehenen Anwendern korrelieren [IVDR]". In Anhang I Abschnitt 9.1 Buchstabe b werden relevante Parameter der klinischen Leistung wie folgt genannt:

• diagnostische Sensitivität,
• diagnostische Spezifität,
• positiver prädiktiver Wert, negativer prädiktiver Wert,
• Likelihood-Verhältnis
• und erwartete Werte bei nicht betroffenen und betroffenen Bevölkerungsgruppen

An dieser Stelle ist interessant, wie der Nachweis der klinischen Leistung erbracht werden kann. Es besteht die Möglichkeit, eine oder eine Kombination der folgenden Quellen dafür heranzuziehen:

• klinische Leistungsstudien
• wissenschaftliche Literatur
• veröffentlichte Erfahrungen aus diagnostischen Routinetests

Sofern ausreichende Gründe vorhanden sind, kann auf die Durchführung klinischer Leistungsstudien verzichtet werden. Hier wird deutlich, dass der Weg über klinische Leistungsstudien bevorzugt wird. Allerdings ist dies häufig nicht im Sinne der Hersteller. Der Ausweg: Die erforderlichen Gründe gegen eine Studie werden über wissenschaftliche Literatur dargelegt. Dies stärkt wiederum die Wichtigkeit der Literaturrecherche in der IVDR Leistungsbewertung. Die Ähnlichkeit zur klinischen Bewertung wird wieder deutlich.

Literaturrecherche zur IVDR Leistungsbewertung

• Schritt 1: Analysieren der Zweckbestimmung und klinischen Claims, inklusive der Patientenpopulation, Indikationen, Kontraindikationen. Zu den hier identifizierten Aspekten werden in der Literaturrecherche Daten ermittelt.


• Schritt 2: Identifikation von Datenquellen, aus denen klinische Daten gewonnen werden können. Beispielsweise pubmed, Cochrane, Embase.


• Schritt 3: Erstellen von Suchbegriffen und objektiven Filtern, um Daten über das zu bewertende In-vitro-Diagnostikum zu ermitteln.


• Schritt 4: Die identifizierte Literatur wird zunächst auf Ebene der Abstracts vorgefiltert und auf potenzielle Relevanz geprüft.


• Schritt 5: Potenziell relevante Literatur wird nun auf Ebene des Volltextes tiefgehend analysiert.


• Schritt 6: Die in der Analyse der Volltexte gewonnenen klinischen Leistungsdaten werden nun genutzt, um die klinische Leistung zu belegen und ggf. zu begründen, dass keine klinische Leistungsstudie durchgeführt werden muss.

Stand der Technik

Der Leistungsbewertungsplan soll eine Beschreibung des neuesten Stands der Technik, einschließlich der Angabe einschlägiger Normen, gemeinsamer Spezifikationen, Leitlinien oder Dokumente über vorbildliche Verfahren enthalten. Zusätzlich sollen wird die Angabe und Spezifizierung der Parameter zur auf dem neuesten medizinischen Kenntnisstand beruhenden Bestimmung der Annehmbarkeit des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Zweckbestimmung und für die Analyse- und klinische Leistung des Produkts gefordert.

Es wird deutlich, dass das zu bewertende In-vitro-Diagnostikum nicht für sich allein betrachtet wird, sondern auch, wie sich das Produkt zum Stand der Technik und neusten medizinischen Kenntnisstand verhält.

Im Bericht über die Leistungsbewertung wird dann dargelegt, dass der Nachweis der klinischen Leistung vor dem Hintergrund des neusten medizinischen Kenntnisstands akzeptabel ist. Die Literaturrecherche ist eine Möglichkeit, um hierfür hilfreiche Informationen zu ermitteln.

Schnittstelle zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen

Das System zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen kann aktiv und systematisch Daten über die Qualität, Leistung und Sicherheit des IVDs während der gesamten Lebensdauer sammeln. Die hier gesammelten Informationen können zur Aktualisierung der Leistungsbewertung genutzt werden.

Schnittstelle zur Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen

Die Nachbeobachtung der Leistung unter IVDR ist ein fortlaufender Prozess, der die Leistungsbewertung aktualisiert. Dafür wird ein einzelner Plan benötigt, in dem die durchzuführenden Aktivitäten geplant werden. Die Inhalte dafür sind in Anhang XIII, Teil B, 5.2 beschrieben. Die IVDR verfolgt den Ansatz, dass einerseits während der gesamten Lebensdauer über das System zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen Daten gesammelt, und über die Nachbeobachtung der Leistung dauerhaft Daten erzeugt werden.

Sofern eine Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen für ein IVD als nicht angemessen definiert, so wird eine Begründung dafür im Bericht über die Leistungsbewertung bereitgestellt. Ein Plan zur Nachbeobachtung der Leistung ist dennoch notwendig. Er wird jedoch auf die Begründung in der Leistungsbewertung verweisen.

Schlussfolgerung

Die IVD Leistungsbewertung wird in Zukunft wesentlich umfangreicher, als bisher von den meisten Herstellern umgesetzt. Daraus resultiert ein großer Mehraufwand, eine IVDR-konforme technische Dokumentation zu erzeugen. Hinzu kommt, dass viele Produkte höher klassifiziert werden. Als Anhaltspunkt: ca. 80 % der Produkte benötigten unter der IVDD keine benannte Stelle. Die IVDR führt dazu, dass nur ca. 20% der Produkte keine benannte Stelle benötigen werden. Viele Hersteller erfahren dadurch eine Fülle an Anforderungen und Regulierung, die sie bisher nicht kannten.